Στοχεύοντας τον HPV: Γνώση και πρόληψη τα «όπλα» της σύγχρονης γυναίκας

Υπό του Ευάγγελου Τσιάμπα, Kυτταρολόγου-ΜD, PhD

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι σύγχρονες κοινωνίες των ανθρώπων πλήττονται από τη μάστιγα του καρκίνου. Ο τελευταίος δεν αποτελεί μια μεμονωμένη νόσο, αλλά ένα σύνδρομο με διαφορετικούς αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς ανάλογα με τον ιστό από το οποίο εξορμάται. Κληρονομικότητα και επίκτητοι παράγοντες (επιβαρυμένο περιβάλλον, διατροφικές συνήθειες, κάπνισμα, χημικά καρκινογόνα, χρόνιες λοιμώξεις και άλλοι εξωγενείς παράγοντες) επιδρούν στα κύτταρα του οργανισμού προκαλώντας χρωμοσωμιακές αστάθειες και ειδικές γονιδιακές μεταβολές απορυθμίζοντας τη φυσιολογική δομή και λειτουργία του πυρήνα. Τα φυσιολογικά κύτταρα μετατρέπονται σε νεοπλασματικά και μέσω μιας σύντομης ή άλλοτε εκτενούς χρονικά πορείας καταλήγουν (εξαλλάσσονται) σε καρκινικά. Ειδικά οι γυναικολογικοί καρκίνοι όπως του μαστού και της μήτρας –με εστίαση στον τράχηλό της- αποτελούν παγκοσμίως τις κύριες αιτίες θανάτου από καρκίνο, σε ό,τι αφορά τους γυναικολογικούς καρκίνους.

HPV ΛΟΙΜΩΞΗ – ΤΕΣΤ ΠΑΠ – ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ – ΔΕΙΚΤΕΣ

Η κυτταρολογική και μοριακή διερεύνηση δεκαετιών έρευνας –από τον πρωτοπόρο βραβευμένο με USA LASSKER’s AWARD Γεώργιο Παπανικολάου (Τεστ ΠΑΠ) εώς τον βραβευμένο με ΝΌΜΠΕΛ ΙΑΤΡΙΚΉΣ Zur Houssen– κατέδειξε ότι η συντριπτική πλειοψηφία (~99%) των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας συσχετίζεται ευθέως με την επίδραση της χρόνιας λοίμωξης από τον ιο του ανθρώπινου θηλώματος (Human Papilloma Virus-HPV). Ο τελευταίος αποτελεί έναν DNA ιό με ταυτοποιημένα περίπου 200 στελέχη (υπότυπους) εκ των οποίων τα 16/18/30/31/33/45/51/52 κ.α. ευθύνονται για την καρκινογένεση με στόχους κυρίως τα ευαίσθητα -στη χρόνια εμμένουσα προσβολή -κύτταρα της μεταβατικής ζώνης του κυλινδρικού σε πλακώδες επιθήλιο (μεταπλαστικά) κύτταρα του τραχήλου της μήτρας, ενώ αντίθετα υπότυποι όπως οι 6/11 δημιουργούν τα κονδυλώματα της γενετικής/περιγενετικής περιοχής. Ειδικά το στέλεχος HPV 18 ενοχοποιείται κυρίαρχα στην καρκινογένεση αδενοκαρκινωμάτων. Η μετάδοση του ιού και η διείσδυσή του στο τραχηλικό επιθήλιο –μέσω λύσης της συνέχειας του λόγω μικροτραυματισμών- οφείλεται κυρίως (σε ποσοστό ~95%) στη σεξουαλική επαφή –καθώς και με τη δερματική επαφή περιγενετικά- και έχει παρατηρηθεί ότι η ηλικιακή αιχμή στο φάσμα της προσβολής απαντάται μεταξύ 15 και 25 ετών. Ο ιός φαίνεται να μολύνει σχεδόν ισότιμα τα δύο φύλα, αλλά συνδέεται με την καρκινογένεση στις γυναίκες, ενώ οι άνδρες εμφανίζουν υποκλινικά τη λοίμωξη εώς την παρουσία των προαναφερόμενων κονδυλωμάτων και σπάνια αναπτύσσουν πλακώδη καρκινώματα. Σπάνια επίσης παρατηρείται κάθετη μετάδοση (κυοφορούσα γυναίκα στο έμβρυο-ενοχοποιείται αυτός ο τρόπος μετάδοσης και για άλλους ιούς).

Η προσβολή της γυναίκας από τον ιό δε σημαίνει απαραίτητα ότι θα την οδηγήσει στην ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Τουναντίον μόνο ένα μικρό ποσοστό (της τάξεως του 1-3%) και σε παραμελημένη διαγνωστικά και θεραπευτικά κατάσταση εκδηλώνει τη νόσο. Η πλειονότητα των προσβολών χαρακτηρίζονται ασυμπτωματικές με τάση υποστροφής, ενώ η δημιουργία εμφανών κυτταρομορφολογικών αλλοιώσεων (κοιλοκύτταρα) στο τεστ ΠΑΠ εκτείνεται σε ένα διάστημα από 3 εβδομάδες εώς 9 μήνες μετά την ενσφήνωση του ιού στο κολποτραχηλικό επιθήλιο. Παράγοντες που ευθύνονται για τη μείωση της ανοσολογικής ικανότητας του οργανισμού ώστε να ανταποκριθεί στην ιογενή αυτή προσβολή (κάπνισμα, στρες, χρόνια χρήση αντισυλληπτικών, συνοδός λοίμωξη και από άλλους ιούς) οδηγούν στην αναζωπύρωση του ιού και ενισχύουν την ογκογόνο δράση του. Η ενσωμάτωση –σε αντίθεση με την απλή επισωματική προσβολή- των υψηλής επικινδυνότητας υπότυπων του ιού HPV στο DNA των κυττάρων του ξενιστή τροποποιεί τα επιθηλιακά κύτταρα με την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών p53 και Rb. Κατά την HPV προσβολή του τραχηλικού συστήματος, η υπερέκφραση της πρωτείνης p16 διοχετεύεται μέσω της ενεργοποίησης του Ε7 γονιδίου που οδηγεί σε αποσυγχρονισμό του Rb και του Ε2F μεταγραφικού παράγοντα.

ΝΕΑ ΓΝΩΣΗ ΥΠΟ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΓΙΑ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤΟΧΟΥΣ ΤΟΥ ΙΟΥ HPV ΣΤΟ ΚΟΛΠΟΤΡΑΧΗΛΙΚΟ ΕΠΙΘΗΛΙΟ

Πολύ πρόσφατα αναδείχθηκε η σημαντικότητα της παρουσίας υποπληθυσμών επιθηλιακών κυττάρων κυβοειδούς πλακώδους μορφολογίας στην τοπογραφία της μεταβατικής ζώνης (TZ/SC junction) με συγκεκριμένο αρχέγονο ανοσοφαινότυπο τα οποία πιθανόν συνδέονται με αυξημένη ευαισθησία στις High Risk HPV προσβολές. Η μελέτη κατέδειξε ότι η ανίχνευση ενός διάκριτου υποπληθυσμού -πλησίον ή εντός της SC junction- επιθηλιακών κυττάρων με συγκεκριμένη κυτταρομορφολογία και ανοσοφαινοτυπικό πρότυπο φαίνεται να είναι καθοριστική ως νέα ανακάλυψη στην προδιάθεση και εξέλιξη της HPV προσβολής, δημιουργώντας προυποθέσεις εξατομίκευσης της διαχείρισης των αντίστοιχων περιστατικών.

ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ BETHESDA 2001- OPOΣ ASCUS

Η επιτακτική ανάγκη για οριοθέτηση και κατηγοριοποίηση των κυταρομορφολογικών αλλοιώσεων όπως αυτές αποτυπώνονται στην αποφολιδωτική/επιχρισματική κυτταρολογία (ΤΕΣΤ ΠΑΠ) οδήγησε στην αρχική σύνταξη (1988-1991) και πλήρη αναβάθμιση του συστήματος ταξινόμησης των επιθηλιακών αλλοιώσεων κατά BETHESDA 2001. Ειδικά ο όρος ASCUS σχηματίστηκε από τα αρκτικόλεξα Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance δηλ σε ελληνική απόδοση Άτυπα Κύτταρα μη προσδιορισμένης επαρκώς Σημασίας. Η εισαγωγή του όρου περιγράφει επιθηλιακής προέλευσης κύτταρα τα οποία λόγω της μορφολογίας τους δεν είναι δυνατό να ενταχθούν στα SILs (LGSIL&HPV, HGSIL) καθώς δεν πληρούν απόλυτα τα αυστηρά κριτήρια αλλά δε δύναται επίσης να αγνοηθούν καθώς εντάσσονται στην υπερκατηγορία των επιθηλιακών αλλοιώσεων. Επειδή ένα ΤΕΣΤ ΠΑΠ χαρακτηρίζεται πάντοτε από τη σοβαρότερη ιεραρχικά επιθηλιακή αλλοίωση ενώ μπορεί να υπάρχει συνύπαρξη πολλών αλλοιώσεων γιαυτό ο όρος εισάγεται ως απάντηση, όταν αποκλεισθούν οι κατηγορίες LGSIL, HGSIL και για να προσανατολίσει τον Γυναικολόγο στη συνέχεια της παρακολούθησης με επαναληπτικό ΤΕΣΤ ΠΑΠ εντός τετραμήνου εώς εξαμήνου.

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ-ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ HPV ΛΟΙΜΩΞΗΣ

Σύμφωνα με τις αναβαθμισμένες και με διεθνές κύρος συνδυασμένες οδηγίες της Αμερικανικής Αντικαρκινικής Εταιρείας, της Αμερικανικής Εταιρείας Κολποσκόπησης και Παθολογικής Ανατομικής του τραχήλου της μήτρας καθώς και της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Παθολογικής Ανατομικής (ACS/ASCCP/ASCP Guidelines. Am J Clin Pathol 2012;137:516-542) οι πιο σημαντικές κατευθύνσεις που αφορούν στην ενημέρωση των γυναικών για την πρόληψη και διαχείριση της HPV λοίμωξης συνοψίζονται στα εξής σημεία:

  1. Η λήψη του πρώτου τεστ ΠΑΠ* προτείνεται να πραγματοποιείται στην ηλικία των 21 ετών με δεδομένη την πρωθύστερη έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας.
  2. Μεταξύ των ηλικιών 21 και 29 προτείνεται η συχνότητα λήψης τεστ ΠΑΠ *να ορίζεται ανά δύο ή τρία έτη με επιβεβαιωμένη κολποσκοπικά ή μοριακά την απουσία ΗPV προσβολής, ειδάλλως ετήσια παρακολούθηση.
  3. Μεταξύ των ηλικιών 30 και 65 προτείνεται η συχνότητα λήψης τεστ ΠΑΠ *να ορίζεται ανά ένα εώς τρία έτη με επιβεβαιωμένη κολποσκοπικά ή μοριακά την απουσία ΗPV προσβολής σε βάθος τριετίας έως πενταετίας, ειδάλλως ετήσια παρακολούθηση.
  4. Άνω των 65 ετών προτείνεται η συχνότητα λήψης τεστ ΠΑΠ* να μην ορίζεται ανά έτη αλλά να διενεργείται μόνο με επιβεβαιωμένη κολποσκοπικά ή μοριακά ΗPV προσβολή ή ιστορικό ανάπτυξης καρκινώματος πρωτοπαθούς ή μεταστατικού.
  5. H High Risk HPV προσβολή δεν αποτελεί το μοναδικό μηχανισμό καρκινογένεσης ειδικά στο ενδομητρικό αδενικό επιθήλιο
  6. Η εισαγωγή πρωτεινικών-μοριακών δεικτών, όπως τα p16/Ki67/E7/CADM1/MAL, στη διερεύνηση της HPV λοίμωξης στο κολποτραχηλικό επιθήλιο αποτελεί μια σημαντικά υποσχόμενη εξέλιξη δίχως όμως ακόμη να οδηγεί σε ασφαλή κλινική αξιοποίηση για την πληρέστερη διαχείρισή της.
  7. Η ενδελεχής παρακολούθηση της HPV προσβολής του τραχηλικού επιθηλίου –είτε με αρνητικά είτε με θετικά ΠΑΠ ΤΕΣΤ – προάγεται με επαναληπτική κολποσκόπηση και παράλληλα προτείνεται επανάληψη μοριακού ελέγχου εντός 2ετίας και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις αρνητικού πρώτου μοριακού ελέγχου.
  8. Αρνητικά ΠΑΠ ΤΕΣΤ συνδυαζόμενα με αρνητικούς αρχικούς μοριακούς ελέγχους για στελέχη υψηλού κινδύνου (High Risk) («double-negative -DNR») σε νεαρές γυναίκες (κάτω των 50) προτείνεται να επαναλαμβάνονται συνδυαστικά στα πλαίσια μιας 5-ετούς παρακολούθησης, αυξάνοντας την πιθανότητα έγκαιρης ανίχνευσης ιογενούς προσβολής και υψηλόβαθμων ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων.
  9. Η διενέργεια του HPV DNA TEST για την αποσαφήνιση της ιογενούς προσβολής και η τυποποίηση των στελεχών του ιού με διάφορες παραλλαγές PCR εμφανίζει διαφορετικά ποσοστά ευαισθησίας και ειδικότητας, τα οποία εξαρτώνται από το ιικο φορτίο (ποσότητα-ποιότητα) του υγρικού ή ιστικού δείγματος, το ουδό ανίχνευσης του φορτίου ανά μέθοδο και τους τεχνικούς παράγοντες κατά τη διαδικασία της μοριακής ανάλυσης
  10. Συμπερασματικά σε ορθολογική βάση για τη διαχείριση της HPV λοίμωξης συνιστάται κλινική συνεκτίμηση όλων των κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων (κολποσκόπηση-ΤεστΠαπ-Μοριακός έλεγχος-ειδικοί δείκτες). Σημαντική επίσης είναι και η συνοδευτική συμβουλευτική, η οποία εκπεμπόμενη εξηγεί βάσει σύγχρονων επιστημονικών αναφορών (PubMed medical journals) το πόρισμα των αντίστοιχων εξετάσεων και διευρύνει τη γνώση της γυναίκας με γνώμονα την απομείωση του δικαιολογημένου άγχους της.

• * Σημειώνεται ότι η πιο ορθολογική λήψη του ΤΕΣΤ ΠΑΠ σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πραγματοποιείται περί το μέσο του κύκλου-αποφεύγοντας τα ακραία χρονικά διαστήματά του καθώς παρατηρείται εκτεταμένη αιμορραγική και πολυμορφοπυρηνική διήθηση- με αποφυγή συνουσίας 48 ωρών τουλάχιστον προ της λήψης με αντιπροσωπευτική επάρκεια του πλακώδους και τραχηλικού (ενδο-έξω) επιθηλίου. Το τεστ ΠΑΠ αποτελεί μια στιγμιαία αποτύπωση του κολποτραχηλικού συστήματος και γιαυτό το λόγο η κυτταρολογική διάγνωση λογίζεται ως περιορισμένη (limited) στα πλαίσια του screening test. Γιαυτό απαιτείται πάντοτε συνεκτίμηση με τα λοιπά κλινικοεργαστηριακά ευρήματα, ενώ σε οριακές κυτταρομορφολογικές εικόνες είναι συνηθισμένη η υπερ/υπό διάγνωση κατά την προσπάθεια ταξινόμησης της παθολογίας των αναλυόμενων κυττάρων. Η τελική διάγνωση παρέχεται μόνο από το επαρκές ιστικό δείγμα κατά τη λήψη και ανάλυση βιοπτικού υλικού.

ΔΙΚΑΙΩΜΑ ΚΑΙ ΥΠΟΧΡΕΩΣΗ Η ΣΩΣΤΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΤΗΣ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΓΥΝΑΙΚΑΣ

Στην εποχή μας η γυναίκα καλείται να διαδραματίσει πολλούς και απαιτητικούς ρόλους στην οικογένεια και στον εργασιακό της χώρο. Πολλές φορές οι εντατικοί αυτοί ρυθμοί της ζωής της στερούν τη δυνατότητα, ακόμη και τη διάθεση, για συστηματική ενασχόληση με τον οργανισμό της και κατά συνέπεια την πρόληψη ασθενειών όπως ο προαναφερόμενος καρκίνος. Το τεστ ΠΑΠ διαχρονικά αποτελεί μια σταθερή αξία για την παρακολούθηση των μεταβολών του τραχήλου της μήτρας κυρίως αλλά και του ενδομητρίου – σε ένα φάσμα αλλοιώσεων από τη φλεγμονή έως τον καρκίνο – και σε κρατικές δομές με εγκατεστημένα προγράμματα συστηματικής παρακολούθησης του θήλεος πληθυσμού (screening) έχει μειώσει δραματικά τα κρούσματα γυναικολογικών καρκίνων προλαβαίνοντας την εξέλιξη της λοίμωξης. Η άψογη συνεργασία του κλινικού ιατρού (Γυναικολόγου) με τον εργαστηριακό ιατρό (Κυτταρολόγο) εγγυάται την πρόληψη της ασθένειας, ενώ με τις εξελιγμένες μεθόδους της σύγχρονης κυτταρολογίας (τεχνική υγρής φάσης) και της μοριακής βιολογίας είναι εφικτή η απομόνωση του DNA του ιου, η τυποποίησή του μέσω του εξελιγμένου HPV DNA test (στελέχη υψηλού ή χαμηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου), καθώς και η παρακολούθηση της ογκογενετικής του εξέλιξης (HPV λοίμωξη/δυσπλασία/καρκίνωμα in situ/ παραμελημένο διηθητικό καρκίνωμα) μέσω της εφαρμογής του νεότευκτου HPV m-RNA test.

Κατά συνέπεια η σύγχρονη γυναίκα κατέχει το δικαίωμα αλλά και την υποχρέωση στον εαυτό της για πλήρη γνώση της κατάστασής της, σημείο κομβικό για την αποφυγή του άγχους αλλά κυρίως μιας αναπάντεχης δυσμενούς εξέλιξης της υγείας της. Η πρόληψη (ετήσιο ή οπού δει συχνότερα ή αραιότερα διενεργούμενο τεστ ΠΑΠ και συστηματική γυναικολογική παρακολούθηση σε συνδυασμό με εξειδικευμένες μοριακές αναλύσεις και μαστολογικό έλεγχο, όπου κρίνεται κλινικά απαραίτητο) σε συνάφεια με σωστή καθοδήγηση στην εποχή του εισηγμένου πλέον βασικού εμβολιασμού κατά του ιού μέσω εμβολίων που στοχεύουν όμως συγκεκριμένα προς το παρόν ογκογόνα στελέχη (6/11 & 16/18) αποτελεί τον αναγκαίο συνδυασμό για μια ορθολογική διαχείριση της γυναικολογικής υγείας.

References

  1. Papanikolaou GN. Atlas of Exfoliative Cytology,Cambridge, MA, Harvard University Press, 1954
  2. Zur Hausen et al, Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer 2002; 2:342-50
  3. Lie et al, DNA- versus RNA-based methods for HPV detection in cervical neoplasia Gynec. Onc. 2005; 97: 908-915
  4. Cuschieri et al, HPV type specific DNA and RNA persistence-implications for cervical Disease Progression and monitoring, J. Med. Virol.2004; 73:65-70
  5. Molden et al, HPV E6/E7 mRNA expression in women younger than 30 years of age, Gynec. Onc. 2006; 100:95-100
  6. Kraus et al. Presence of E6 and E7 mRNA from Human Papillomavirus Types 16,18, 31, 33, and 45 in the Majority of Cervical Carcinomas J. Clin. Microbiol. 2006; 28:495–503
  7. Tsiambas E, Alexopoulou D, Lambropoulou S, Gerontopoulos K, Karakitsos P, Karameris A. Targeting topoisomerase IIa in endometrial adenocarcinoma: a combined chromogenic in situ hybridization and immunohistochemistry study based on tissue microarrays. Int J Gynecol Cancer. 2006 ;16(3):1424-31
  8. Debbie Saslow, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer. Am J Clin Pathol 2012;137:516-542
  9. Solomon DH et al. The 2001 Bethesda System.JAMA 2002;287(16):2114-9
  10. Herfs M et al. A discrete population of squamocolumnar junction cells implicated in the pathogenesis of cervical cancer. PNAS 2012; 109: 10516-21
tsiambas

Ευάγγελος Τσιάμπας

Kυτταρολόγος - ΜD, PhD*
Ο υποφαινόμενος έχει τιμηθεί με 31 βραβεία/έπαινοι/διακρίσεις σε διεθνή και ελληνικά ιατρικά συνέδρια (2 πανευρωπαϊκά βραβεία Κυτταρολογίας για πρωτότυπες ερευνητικές εργασίες στον καρκίνο: Παρίσι 2005-Λισσαβώνα 2009, 3 Πανελλήνια βραβεία Κυτταρολογίας: Αθήνα 2009-2013, Βόλος 2005)